【科學(xué)·近距離】

運(yùn)動(dòng)有助于健康和抗衰老。但究竟是什么讓運(yùn)動(dòng)有這種奇效呢？我國(guó)研究團(tuán)隊(duì)歷時(shí)6年，首次系統(tǒng)解析了人體對(duì)急性單次運(yùn)動(dòng)與長(zhǎng)期規(guī)律運(yùn)動(dòng)的分子-細(xì)胞動(dòng)態(tài)響應(yīng)譜，揭示腎臟是運(yùn)動(dòng)效應(yīng)的關(guān)鍵應(yīng)答器官——其內(nèi)源代謝物甜菜堿作為衰老延緩的核心分子信使，通過(guò)靶向抑制天然免疫樞紐激酶TBK1，協(xié)同阻遏炎癥并緩解多器官衰老進(jìn)程。

這項(xiàng)研究由中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員劉光慧、曲靜，聯(lián)合國(guó)家生物信息中心研究員張維綺、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員宋默識(shí)及首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院研究員王思團(tuán)隊(duì)共同完成。日前，相關(guān)論文發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上。

在之前的研究中，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在這方面取得很多成果。例如，系統(tǒng)刻畫(huà)了年輕及年老小鼠14種器官組織對(duì)長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)的細(xì)胞分子響應(yīng)特征，在時(shí)空尺度上解析了器官間協(xié)同響應(yīng)的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，精準(zhǔn)闡明了運(yùn)動(dòng)通過(guò)重塑節(jié)律因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、激活血管新生信號(hào)、抑制多器官慢性炎癥等核心通路從而延緩機(jī)體衰老的整合機(jī)制，為理解運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)性延緩衰老提供了新視角。

但是，小鼠研究的結(jié)論，在人類(lèi)身上同樣適用嗎？

在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)招募了13名健康男性志愿者，開(kāi)展了設(shè)計(jì)嚴(yán)格的自身對(duì)照試驗(yàn)。試驗(yàn)分為三個(gè)階段：第一階段為45天的“靜息”基線期，利用嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)化流程控制運(yùn)動(dòng)變量及飲食/睡眠等混雜因素；第二階段為一次性40分鐘5公里跑步的急性運(yùn)動(dòng)期；第三階段為25天的長(zhǎng)期規(guī)律運(yùn)動(dòng)期，從隔天一次逐漸過(guò)渡到每天一次的5公里跑步。

研究人員通過(guò)采集志愿者在不同時(shí)間階段的血液和糞便樣本，并結(jié)合健康體檢數(shù)據(jù)，運(yùn)用多組學(xué)分析手段，構(gòu)建了多模態(tài)數(shù)據(jù)耦合分析框架。

借助這一框架，研究人員首次將運(yùn)動(dòng)適應(yīng)性反應(yīng)這一復(fù)雜的系統(tǒng)生物學(xué)問(wèn)題解構(gòu)為一個(gè)可量化的多組學(xué)動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，系統(tǒng)解析了單次急性運(yùn)動(dòng)與長(zhǎng)期規(guī)律運(yùn)動(dòng)后的生理適應(yīng)表現(xiàn)與機(jī)制。

那么，運(yùn)動(dòng)究竟是如何延緩衰老的呢？科學(xué)家們有了三個(gè)重要發(fā)現(xiàn)。

其一，急性與長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)效果是不同的。急性運(yùn)動(dòng)激發(fā)“生存應(yīng)激型”代謝風(fēng)暴與氧化損傷，而長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)則驅(qū)動(dòng)健康導(dǎo)向的代謝-免疫穩(wěn)態(tài)重塑，并建立以代謝重編程、免疫年輕化、表觀遺傳維穩(wěn)及抗氧化能力提升為支柱的多維適應(yīng)體系。同時(shí)，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)同步重塑腸道菌群結(jié)構(gòu)，抑制病原共生菌豐度，協(xié)同調(diào)控機(jī)體能量代謝。

其二，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)能重塑T淋巴細(xì)胞年輕態(tài)。從增強(qiáng)外周免疫細(xì)胞基因組與表觀遺傳穩(wěn)定性，激活NRF2通路抑制炎癥因子及免疫抑制受體表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞存活、增殖與分化能力延緩三方面，延緩T細(xì)胞衰老。

其三，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)能誘導(dǎo)腎臟甜菜堿內(nèi)源合成，而小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，甜菜堿能延長(zhǎng)小鼠健康壽命，并顯著改善代謝能力、提升腎功能、改善運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性、改善抑郁樣行為和提升認(rèn)知能力五大功能指標(biāo)。而病理組織學(xué)與單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的整合分析，進(jìn)一步證實(shí)甜菜堿具有延緩多器官衰老的功效，尤以腎臟與骨骼肌為著。同時(shí)，科學(xué)家們還解析了甜菜堿延緩衰老的奧秘——它能直接作用于天然免疫激酶TBK1，有效減少免疫細(xì)胞浸潤(rùn)并抑制促炎因子釋放。

這一研究開(kāi)創(chuàng)了“內(nèi)源性代謝物介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)效益”的研發(fā)新范式，將復(fù)雜的生理效應(yīng)轉(zhuǎn)化為可量化、可操作的化學(xué)語(yǔ)言，為基于代謝重編程的衰老干預(yù)開(kāi)辟了新的路徑。

同時(shí)，在臨床轉(zhuǎn)化上也很有前景——科研人員正在加速老年慢病人群甜菜堿藥代動(dòng)力學(xué)研究，搭建體液水平與衰老表型的定量關(guān)聯(lián)橋梁；通過(guò)多中心臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證干預(yù)的普適性，并整合TBK1磷酸化等標(biāo)志物，構(gòu)建精準(zhǔn)評(píng)估體系；此外，探索甜菜堿協(xié)同用藥策略，開(kāi)發(fā)高選擇性衍生物，以增強(qiáng)抗炎抗衰功效。

盡管仍有一些關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題亟待攻克，但這些發(fā)現(xiàn)已深化了對(duì)運(yùn)動(dòng)健康益處的認(rèn)知，為推進(jìn)健康老齡化研究提供了重要的科學(xué)依據(jù)。

科學(xué)已經(jīng)證實(shí)了長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)的好處，你還等什么？動(dòng)起來(lái)吧！

（本報(bào)記者 崔興毅）