大腦顱內(nèi)腫瘤，尤其是位于腦深部或者臨近重要功能腦區(qū)的腫瘤，一直是臨床治療中的重要挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)手術(shù)切除的方法由于手術(shù)路徑復(fù)雜，容易造成不可逆的神經(jīng)損傷。此外，放療雖能穿透顱骨，卻可能誤傷正常的腦組織，而化療藥物則容易被血腦屏障“拒之門外”，難以達(dá)到療效。因此，開發(fā)一種無(wú)創(chuàng)、精準(zhǔn)定位、高效的顱內(nèi)腫瘤治療方法具有重要意義。
近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院集成所研究員徐天添聯(lián)合深圳大學(xué)副教授王奔、香港中文大學(xué)教授張立，在《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》上發(fā)表最新研究。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種受外界可編程磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)的仿生血凝膠纖維機(jī)器人，能夠在蛛網(wǎng)膜下腔極端狹窄的腦脊液環(huán)境中多模態(tài)仿生運(yùn)動(dòng)，并結(jié)合X射線影像引導(dǎo)，精準(zhǔn)無(wú)創(chuàng)到達(dá)腫瘤區(qū)域完成藥物靶向遞送，為顱內(nèi)深部及功能區(qū)鄰近腫瘤的精準(zhǔn)、無(wú)創(chuàng)治療開辟了全新路徑。
模仿線蟲，實(shí)現(xiàn)多模態(tài)運(yùn)動(dòng)
近年來，微型機(jī)器人在醫(yī)療領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，科學(xué)家們通過外部驅(qū)動(dòng)源如磁場(chǎng)、光場(chǎng)或聲場(chǎng)等，讓微型機(jī)器人實(shí)現(xiàn)體內(nèi)遠(yuǎn)程靶向藥物遞送或局部治療等任務(wù)。
然而，大腦高度復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，布滿密集且不規(guī)則的腦溝回、脆弱的神經(jīng)組織，以及僅僅毫米級(jí)間隙的狹窄的蛛網(wǎng)膜下腔，對(duì)微型機(jī)器人的運(yùn)動(dòng)模式、柔性適配性和組織安全性提出了極高要求。
為此，研究團(tuán)隊(duì)以自然界中的線蟲為靈感，創(chuàng)新性地利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物自身血液與少量磁性粒子混合，通過原位凝膠化技術(shù)，制備出了直徑為1毫米的血凝膠纖維機(jī)器人。
“血凝膠纖維機(jī)器人保留了血液中天然纖維蛋白的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，具有良好的生物相容性，可有效避免免疫排斥反應(yīng)。同時(shí)，血凝膠纖維機(jī)器人以超柔性水凝膠為基體，具有顯著的彈性和柔軟性，其彈性模量大約為100千帕，比腸道更柔軟，但比軟骨更有韌性?！毙焯焯斫榻B，這些特性使其既能像軟體線蟲一樣，在比自身直徑還小的狹窄空間中穿行，又不會(huì)因過硬而劃傷周圍組織，為體內(nèi)極端狹窄迂曲生理環(huán)境下的無(wú)創(chuàng)輸送提供了有利工具。
通過模仿線蟲的細(xì)長(zhǎng)形態(tài)和自適應(yīng)的波浪運(yùn)動(dòng)機(jī)制，研究人員通過外界可編程驅(qū)動(dòng)磁場(chǎng)實(shí)現(xiàn)了血凝膠纖維機(jī)器人的精確控制，使其能夠?qū)崿F(xiàn)包括擺動(dòng)、爬行和滾動(dòng)在內(nèi)的多種仿生運(yùn)動(dòng)模式。
“我們將超柔性水凝膠與內(nèi)部磁性顆粒協(xié)同設(shè)計(jì)，使血凝膠纖維機(jī)器人產(chǎn)生了模仿線蟲擺動(dòng)的推進(jìn)力，同時(shí)又可以依托腦組織的黏附力，實(shí)現(xiàn)蠕動(dòng)爬行，還能在接觸面曲率突變時(shí)切換為滾動(dòng)模式規(guī)避運(yùn)動(dòng)失效。”徐天添說。
在3D打印的人體腦溝回模型實(shí)驗(yàn)中，血凝膠纖維機(jī)器人沿著預(yù)設(shè)路徑成功穿越多級(jí)溝壑；在離體豬腦皮層實(shí)驗(yàn)中，血凝膠纖維機(jī)器人通過動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)方向和運(yùn)動(dòng)模式成功到達(dá)預(yù)定目標(biāo)，全程未對(duì)柔軟組織造成機(jī)械損傷。
磁驅(qū)遙控，靶向顱內(nèi)腫瘤
治療顱內(nèi)腫瘤最關(guān)鍵的一步，就是如何讓血凝膠纖維機(jī)器人在到達(dá)腫瘤區(qū)域后釋放抗腫瘤藥物。
為此，研究團(tuán)隊(duì)提出了高頻交變磁場(chǎng)誘導(dǎo)血凝膠纖維機(jī)器人斷裂碎化的釋放藥物機(jī)制。在遞送過程中，封裝著阿霉素等化療藥物的血凝膠纖維機(jī)器人，可以在強(qiáng)度小于20毫特斯拉、頻率小于6赫茲的低頻弱磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)下，或在水溶液中保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定無(wú)泄漏。在抵達(dá)腫瘤區(qū)域后，通過外部施加強(qiáng)度為50毫特斯拉、頻率24赫茲的高強(qiáng)度旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)，血凝膠纖維機(jī)器人便會(huì)從毫米級(jí)逐步崩解為微米級(jí)碎片，藥物隨之釋放。
“這相當(dāng)于給血凝膠纖維機(jī)器人裝上了‘衛(wèi)星導(dǎo)航系統(tǒng)’，實(shí)現(xiàn)靶向給藥?！毙焯焯斫榻B，研究人員可以通過調(diào)節(jié)磁場(chǎng)的參數(shù)，讓血凝膠纖維機(jī)器人動(dòng)態(tài)控制藥物釋放速率。這種基于物理場(chǎng)響應(yīng)的智能釋藥策略避免了傳統(tǒng)化學(xué)觸發(fā)劑的生物毒性，為腫瘤局部化療提供了高時(shí)空精度的操控手段，未來可拓展應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤的邊界浸潤(rùn)治療、多病灶接力式給藥等復(fù)雜醫(yī)療場(chǎng)景，在提升療效的同時(shí)顯著降低全身毒副作用。
為驗(yàn)證血凝膠纖維機(jī)器人在顱內(nèi)腫瘤靶向治療中的可行性與療效，研究人員在18頭小型豬中構(gòu)建了腦膠質(zhì)瘤模型，并將其分為三組：空白對(duì)照組、假手術(shù)組（植入未載藥血凝膠纖維機(jī)器人）和治療組（載阿霉素血凝膠纖維機(jī)器人）。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后26天，治療組的豬腫瘤生長(zhǎng)受到抑制，比對(duì)照組腫瘤小了4倍，而且治療組的活豬血細(xì)胞數(shù)量和生物化學(xué)標(biāo)志物水平均保持在正常水平，波動(dòng)較小，進(jìn)一步驗(yàn)證了血凝膠纖維機(jī)器人具有良好的生物相容性。
“基于患者自身血液定制的仿生血凝膠纖維機(jī)器人，能夠避免免疫排斥反應(yīng)，并且在完成任務(wù)后可在體內(nèi)自動(dòng)降解，無(wú)需二次取出?！毙焯焯硌a(bǔ)充道，這種仿生機(jī)器人創(chuàng)新性地將多模態(tài)仿生運(yùn)動(dòng)、X射線成像實(shí)時(shí)追蹤與磁響應(yīng)智能釋藥機(jī)制相結(jié)合，為腦深部或功能區(qū)毗鄰型顱內(nèi)腫瘤治療提供了一種無(wú)創(chuàng)、精準(zhǔn)定位、高效的變革性治療方案。未來，團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步聚焦于血凝膠纖維機(jī)器人的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、運(yùn)動(dòng)控制精度提升及治療功能增強(qiáng)，拓展其在復(fù)雜腦環(huán)境中的適應(yīng)能力，推動(dòng)其向個(gè)性化無(wú)創(chuàng)顱內(nèi)治療的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。
